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《Cancer Cell》热门解读：杀死肿瘤，可以这样做
人阅读 发布时间：2019-08-29 14:43
Q：我该怎么从肿瘤微环境研究到肿瘤免疫治疗研究，默克「超级 ELISA」都做了什么办？
研究肿瘤发病机制，与肿瘤对抗，这场战役已经打了好几个世纪了，显然我们已经取得一些进展，但我们仍然没有完全攻克，特别是近几年来，从多学科研究，到跨学科探索，从传统探索肿瘤发病机制到关于肿瘤转移的新型代表理论「HASINI EFFECT「（哈希妮效应），从诸如 PD-1/PD-L1/CTLA-4 等肿瘤单抗药如火如荼的研发和上市，到 CAR-T/TCR-T 等新型细胞免疫疗法的广泛立项及申报到上市，从初期昂贵的新型药物到来自社会普遍关注下的纳入医保，在克服肿瘤的路上，我们有理由相信，治愈肿瘤，未来可期。
两篇 Cancel Cell 文章解读：Cancer Cell（IF:23.916）
在人乳腺癌中成纤维细胞异质性与免疫抑制环境
In Brief：
Costa 等研究人员确定了四种乳腺癌肿瘤相关成纤维细胞 (CAFs) 亚型。CAF-S1 促进一个免疫抑制微环境通过招募 CD4+CD25+ T 细胞分泌 CXCL12，促进其生长分化到 treg 和生存，通过表达 T 细胞相互作用的蛋白。
研究发现：
STAR METHOD（超级 ELISA-Milliplex 多因子 panel）
入组样本筛选（患者平均年龄，诊断/组织学分级、病理肿瘤大小、病理在诊断时确定淋巴结状态、病理转移状态、指示 BC 亚型和肿瘤大小。）该研究实验设计使用了前瞻性队列研究（入组样本均为未经任何治疗的 BC 组织和 BC 癌旁组织，包含 Lum 和 TNBC 两种亚群）和回顾性队列研究（主要通过 IHC 验证了包含 60 例和 272 例的手术切除组织，该队列分析包含了 LumA，HER2 和 TNBC 三个亚群）。
结论及展望：
面临越来越多的 PD-L1 单抗药的开发与上市，不容忽视的耐药性问题可能正是由于在免疫检查点中大多数是 PD-1/PD-L1 的结合形式发生和存在的，PD-L2 可能产生的耐药性问题并不明确。相对传统的免疫疗法，靶向 CAF-S1 可能是一个有希望的作为补充治疗的新型免疫疗法。
【参考文献】：
1，Ali, H.R., Provenzano, E., Dawson, S.J., Blows, F.M., Liu, B., Shah, M., Earl,H.M., Poole, C.J., Hiller, L., Dunn, J.A., et al. (2014). Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12,439 patients. Ann.Oncol. 25, 1536–1543.
2，Allinen, M., Beroukhim, R., Cai, L., Brennan, C., Lahti-Domenici, J., Huang, H.,Porter, D., Hu, M., Chin, L., Richardson, A., et al. (2004). Molecular characterization of the tumor microenvironment in breast cancer. Cancer Cell 6, 17–32.
3，Ariga, N., Sato, E., Ohuchi, N., Nagura, H., and Ohtani, H. (2001). Stromal expression of fibroblast activation protein/seprase, a cell membrane serine proteinase and gelatinase, is associated with longer survival in patients with invasive ductal carcinoma of breast. Int. J. Cancer 95, 67–72.
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超级 ELISA & 肿瘤免疫治疗
In Brief：
Kuhn 等研究人员设计了肿瘤靶向 CAR-T 细胞组成性表达 CD40L。通过直接 CD40 / CD40L-mediated 细胞毒性和间接诱导增强免疫反应免疫的招募和激活效应器，CD40L+ CAR T 细胞克服肿瘤免疫逃逸抗原的损失。
最新研究表明：
经 CD40 配体修饰的 CAR-T 细胞可通过诱导内源性抗肿瘤反应来增强抗肿瘤功能。
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有效细胞。然而, 改善 CAR-T 细胞治疗仍然需要。在这里，我们设计了肿瘤靶向的 CAR-T 细胞，使其具有本构性表达探讨免疫刺激分子 CD40 配体 (CD40L) 在不同小鼠白血病中的作用淋巴瘤的模型。我们观察到 CD40L+ CAR-T 细胞通过抗原绕过肿瘤免疫逃逸通过 CD40/ cd40l 介导的细胞毒性损失和诱导持续的内源性免疫响应。过继细胞移植后，CD40L+ CAR-T 细胞表现出较好的抗 T 活性。
研究发现：
研究结果：
STARMETHOD（超级 ELISA-Milliplex 多因子 panel）
体外分泌细胞因子分析（MILLIPLEX MAP Mouse Cytokine/Chemokine, Premixed 13 Plex kit）：
CAR-T 细胞和 A20 肿瘤细胞共培养，检测细胞培养上清
CAR-T 细胞和 BMDC（IL-12P70 诱导的骨髓来源树突状细胞）共培养，检测细胞培养上清
血清细胞因子分析（MILLIPLEX MAP Mouse Cytokine/Chemokine, Premixed 13 Plex kit）：
上图细胞因子列表为文中所选用的细胞因子联检试剂盒（25 µL 样本同时检测几十种指标）
结论及展望：
从免疫治疗的角度来看，目标是在抗肿瘤过程中尽可能地增强免疫效应。实验结果验证了 CD40L+ CAR-T 细胞通过激活免疫系统的先天和适应性分子，以协调持续的内源性抗肿瘤反应，从而产生更强的抗肿瘤作用。我们相信结合 CAR 的高细胞毒性效应，通过 CD40L 共刺激分子作用于 T 细胞提供激活 DCs 的策略，招募和增强肿瘤特异性 T 细胞和过继性 CAR-T 细胞的细胞毒性。该项研究目前正在测试 CD40L+ CAR T 细胞在临床前实体瘤模型和为临床下一代抗 cd19 CAR T 细胞的制备疗法做准备。
【参考文献】：
1，Avanzi, M.P., Yeku, O., Li, X., Wijewarnasuriya, D.P., van Leeuwen, D.G.,Cheung, K., Park, H., Purdon, T.J., Daniyan, A.F., Spitzer, M.H., et al. (2018).Engineered tumor-targeted T cells mediate enhanced anti-tumor efficacy both directly and through activation of the endogenous immune system. Cell Rep. 23, 2130–2141.
2，Banchereau, J., and Steinman, R.M. (1998). Dendritic cells and the control of immunity. Nature 392, 245–252.
3，Barbier, L., Tay, S.S., McGuffog, C., Triccas, J.A., McCaughan, G.W., Bowen,D.G., and Bertolino, P. (2012). Two lymph nodes draining the mouse liver are the preferential site of DC migration and T cell activation. J. Hepatol. 57,352–358.
研究肿瘤发病机制，与肿瘤对抗，这场战役已经打了好几个世纪了，显然我们已经取得一些进展，但我们仍然没有完全攻克，特别是近几年来，从多学科研究，到跨学科探索，从传统探索肿瘤发病机制到关于肿瘤转移的新型代表理论「HASINI EFFECT「（哈希妮效应），从诸如 PD-1/PD-L1/CTLA-4 等肿瘤单抗药如火如荼的研发和上市，到 CAR-T/TCR-T 等新型细胞免疫疗法的广泛立项及申报到上市，从初期昂贵的新型药物到来自社会普遍关注下的纳入医保，在克服肿瘤的路上，我们有理由相信，治愈肿瘤，未来可期。
两篇 Cancel Cell 文章解读：Cancer Cell（IF:23.916）
在人乳腺癌中成纤维细胞异质性与免疫抑制环境
In Brief：
Costa 等研究人员确定了四种乳腺癌肿瘤相关成纤维细胞 (CAFs) 亚型。CAF-S1 促进一个免疫抑制微环境通过招募 CD4+CD25+ T 细胞分泌 CXCL12，促进其生长分化到 treg 和生存，通过表达 T 细胞相互作用的蛋白。
研究发现：
- 乳腺癌组织中发现 4 种 CAF 细胞亚型
- CAF-S1 与免疫抑制微环境显著相关
- CAF-S1 细胞能通过表达 OX40L,PD-L2 和 JAM2 招募和保持（CD4+CD25+）T 细胞活性
- CAF-S1 细胞能够通过 B2 H7，DPP4 和 CD73 促进 T 淋巴细胞（CD4+FOXP3+）的增殖
- 在人乳腺癌组织中发现并确认存在 4 种 CAF 亚型
- 重新确定了 4 种 CAF 亚型的空间分布
- CAF-S1 在乳腺癌组织中的富集是与 FOXP3+T 淋巴细胞的增多紧密关联的
- CAF-S1 和 CAF-S4 的分子特征
- CAF-S1 能够增强对 CD4+CD25+T 淋巴细胞的招募和保持
- CAF-S1 能够增强 Tregs 细胞的分化及活性，然而 CAF-S4 并没有表现出这些属性
STAR METHOD（超级 ELISA-Milliplex 多因子 panel）
入组样本筛选（患者平均年龄，诊断/组织学分级、病理肿瘤大小、病理在诊断时确定淋巴结状态、病理转移状态、指示 BC 亚型和肿瘤大小。）该研究实验设计使用了前瞻性队列研究（入组样本均为未经任何治疗的 BC 组织和 BC 癌旁组织，包含 Lum 和 TNBC 两种亚群）和回顾性队列研究（主要通过 IHC 验证了包含 60 例和 272 例的手术切除组织，该队列分析包含了 LumA，HER2 和 TNBC 三个亚群）。
图 1, CAF 亚群与细胞因子的聚类分析，BC 细胞培养上清（n=36）, 分析发现 CAF-S1 亚群与以上细胞因子相关性显著。
上图细胞因子列表为文中所选用的细胞因子联检试剂盒（25µL 样本同时检测几十种指标）
结论及展望：
面临越来越多的 PD-L1 单抗药的开发与上市，不容忽视的耐药性问题可能正是由于在免疫检查点中大多数是 PD-1/PD-L1 的结合形式发生和存在的，PD-L2 可能产生的耐药性问题并不明确。相对传统的免疫疗法，靶向 CAF-S1 可能是一个有希望的作为补充治疗的新型免疫疗法。
【参考文献】：
1，Ali, H.R., Provenzano, E., Dawson, S.J., Blows, F.M., Liu, B., Shah, M., Earl,H.M., Poole, C.J., Hiller, L., Dunn, J.A., et al. (2014). Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12,439 patients. Ann.Oncol. 25, 1536–1543.
2，Allinen, M., Beroukhim, R., Cai, L., Brennan, C., Lahti-Domenici, J., Huang, H.,Porter, D., Hu, M., Chin, L., Richardson, A., et al. (2004). Molecular characterization of the tumor microenvironment in breast cancer. Cancer Cell 6, 17–32.
3，Ariga, N., Sato, E., Ohuchi, N., Nagura, H., and Ohtani, H. (2001). Stromal expression of fibroblast activation protein/seprase, a cell membrane serine proteinase and gelatinase, is associated with longer survival in patients with invasive ductal carcinoma of breast. Int. J. Cancer 95, 67–72.
免疫检测，你需要的都在这里
超级 ELISA & 肿瘤免疫治疗
In Brief：
Kuhn 等研究人员设计了肿瘤靶向 CAR-T 细胞组成性表达 CD40L。通过直接 CD40 / CD40L-mediated 细胞毒性和间接诱导增强免疫反应免疫的招募和激活效应器，CD40L+ CAR T 细胞克服肿瘤免疫逃逸抗原的损失。
最新研究表明：
经 CD40 配体修饰的 CAR-T 细胞可通过诱导内源性抗肿瘤反应来增强抗肿瘤功能。
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有效细胞。然而, 改善 CAR-T 细胞治疗仍然需要。在这里，我们设计了肿瘤靶向的 CAR-T 细胞，使其具有本构性表达探讨免疫刺激分子 CD40 配体 (CD40L) 在不同小鼠白血病中的作用淋巴瘤的模型。我们观察到 CD40L+ CAR-T 细胞通过抗原绕过肿瘤免疫逃逸通过 CD40/ cd40l 介导的细胞毒性损失和诱导持续的内源性免疫响应。过继细胞移植后，CD40L+ CAR-T 细胞表现出较好的抗 T 活性。
研究发现：
- CD40+CAR-T 细胞能够通过 CD40/CD40L 结合杀伤抗原阴性肿瘤细胞
- CD40+CAR-T 细胞相比第二代 CAR-T 细胞能够显著提升抗肿瘤反应
- CD40+CAR-T 细胞激活 APCs 辅助提升抗肿瘤反应
- 激活 APCs 主动识别非 CAR-T 细胞来识别肿瘤细胞并增强抗肿瘤反应
研究结果：
- CD40/CD40L 介导细胞毒性通过 m1928z-CD40L CAR-T 细胞减少抗原阴性肿瘤细胞增殖
- m1928z-CD40L CAR-T 细胞不依赖预调节即可发挥体内有效功能
- 对于肿瘤细胞，相对于 m1928z CAR-T 细胞，m1928z-CD40L CAR-T 细胞抗肿瘤效应明显有所改善
- 对于 CD40+淋巴细胞和 DC 细胞，CD40L 改良型 CAR-T 细胞提升共刺激分子表达上调
- m1928z-CD40L CAR-T 细胞激活体内 APCs
- 肿瘤组织和脾脏中，m1928z-CD40L CAR-T 细胞治疗显著增强了免疫效应因子的聚集
- m1928z-CD40L CAR-T 细胞通过 CD40/CD40L 结合诱导 DCs 的激活和增殖
- m1928z-CD40L CAR-T 细胞产生更多的体内效应细胞因子和增强效应功能，相较于内源性非 CAR-T 细胞
STARMETHOD（超级 ELISA-Milliplex 多因子 panel）
体外分泌细胞因子分析（MILLIPLEX MAP Mouse Cytokine/Chemokine, Premixed 13 Plex kit）：
CAR-T 细胞和 A20 肿瘤细胞共培养，检测细胞培养上清
CAR-T 细胞和 BMDC（IL-12P70 诱导的骨髓来源树突状细胞）共培养，检测细胞培养上清
血清细胞因子分析（MILLIPLEX MAP Mouse Cytokine/Chemokine, Premixed 13 Plex kit）：
- 体外 B/T 细胞共培养
- 体外 CAR-T 细胞和 BMDC 共培养
图 2 通过 milliplex 检测 A20 肿瘤细胞和经 CAR-T 细胞治疗后的 3～7 天细胞因子的变化
上图细胞因子列表为文中所选用的细胞因子联检试剂盒（25 µL 样本同时检测几十种指标）
结论及展望：
从免疫治疗的角度来看，目标是在抗肿瘤过程中尽可能地增强免疫效应。实验结果验证了 CD40L+ CAR-T 细胞通过激活免疫系统的先天和适应性分子，以协调持续的内源性抗肿瘤反应，从而产生更强的抗肿瘤作用。我们相信结合 CAR 的高细胞毒性效应，通过 CD40L 共刺激分子作用于 T 细胞提供激活 DCs 的策略，招募和增强肿瘤特异性 T 细胞和过继性 CAR-T 细胞的细胞毒性。该项研究目前正在测试 CD40L+ CAR T 细胞在临床前实体瘤模型和为临床下一代抗 cd19 CAR T 细胞的制备疗法做准备。
【参考文献】：
1，Avanzi, M.P., Yeku, O., Li, X., Wijewarnasuriya, D.P., van Leeuwen, D.G.,Cheung, K., Park, H., Purdon, T.J., Daniyan, A.F., Spitzer, M.H., et al. (2018).Engineered tumor-targeted T cells mediate enhanced anti-tumor efficacy both directly and through activation of the endogenous immune system. Cell Rep. 23, 2130–2141.
2，Banchereau, J., and Steinman, R.M. (1998). Dendritic cells and the control of immunity. Nature 392, 245–252.
3，Barbier, L., Tay, S.S., McGuffog, C., Triccas, J.A., McCaughan, G.W., Bowen,D.G., and Bertolino, P. (2012). Two lymph nodes draining the mouse liver are the preferential site of DC migration and T cell activation. J. Hepatol. 57,352–358.
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